早年经历

长孙无忌本是鲜卑贵族后人，但年幼之时就已丧父，连同妹妹长孙皇后一起被同父异母的兄长逐出家门，万幸两兄妹有一个非常不错的舅舅高士廉，两人在高士廉的庇佑下长大成人。长孙兄妹两人儿时便和李世民是好友，后来长孙皇后更是在舅舅和哥哥的撮合下嫁给了李世民。李渊起兵反隋后，长孙无忌跟随秦王李世民东征西讨，成为天策府的核心成员。

参与政变

天策府在统一战争中功勋卓著，秦王已经直接威胁到太子李建成的地位，李建成开始和李元吉一起想尽办法打压李世民和天策府众人。天策府众人忧惧不已，房玄龄、杜如晦两位智囊和长孙无忌一起建议秦王先发制人。

秦王犹豫不决之时，李建成再次出手将房杜二人调离了秦王府，此时秦王身边的智囊只有长孙无忌一人。长孙无忌连夜劝说秦王发动政变，诛杀太子和齐王，秦王仍心有顾忌，直到太子以反击突厥为名调离秦王府精兵猛将之时，秦王终于决定发动兵变。

武德九年，6月李世民率长孙无忌、尉迟敬德等人在玄武门诛杀李建成、李元吉。李世民被立为皇太子，同年八月李世民即位，史称唐太宗，长孙无忌被封为左武侯大将军。

第一功臣

贞观元年，长孙无忌被任命为吏部尚书，第一功臣，进封齐国公，甚至能够自由出入李世民的寝宫。不久后，李世民又拜长孙无忌为尚书右仆射，虽然李世民极其信任长孙无忌，但长孙皇后及长孙无忌本人都担心权贵至极会带来灾祸，于是长孙无忌请辞相位，李世民无奈之下任命长孙无忌为开府仪同三司。

贞观七年，李世民以一篇“威凤赋”追思自己创业之艰辛与长孙无忌辅佐之功劳后册拜长孙无忌为司空。

贞观十一年，李世民分封长孙无忌为世袭赵州刺史，改封赵国公，长孙无忌上表反对分封，李世民放弃分封一事。

贞观十六年，长孙无忌被拜为司徒，次年长孙无忌的画像以位列第一的身份进入凌烟阁；同年李承乾谋反案后，李治被立为太子，长孙无忌被任命为太子太师。

贞观十九年，长孙无忌随军出征高句丽，在围攻安市城一战中，率奇兵冲击敌后，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅。

贞观二十二年，长孙无忌被任命为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。

贞观二十三年，李世民病逝，遗命长孙无忌辅政。

专政独权

李治继位后，长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，兼任扬州都督。此时的长孙无忌既是托孤重臣，又有拥立之功，且还是李治的亲舅舅，他的权势几乎已到顶峰。

永徽四年，长孙无忌受命审理房遗爱谋反案，因当年储位之争时与李恪有旧怨，长孙无忌借机诬陷李恪参与谋反，最终房遗爱被处斩，李恪被赐死，与长孙无忌不和的江夏王李道宗、驸马都尉执失思力也被诬陷流放岭南。只要略有牵扯的皇亲国戚几乎都被处死或流放，就连李治亲自求情，长孙无忌都未曾留手。

永徽五年，李治欲立武则天为皇后，担心大臣们不同意，于是带着武则天亲自到长孙无忌家中宴饮，并赐下大量金玉财帛，但长孙无忌一直假装糊涂，不愿支持立武则天为后。此事也为长孙无忌后期被贬埋下伏笔。

被贬自杀

显庆四年，中书令许敬宗构陷长孙无忌图谋造反，长孙无忌本不会牵连过深，但李治要求参照房遗爱谋反案审理此事。长孙无忌因此被削去官职和封邑，流徙于黔州，同年李治试图重审长孙无忌谋反一案，许敬宗悄悄命中书舍人袁公瑜逼长孙无忌自缢。

上元元年，李治为长孙无忌平反，追复其官爵，陪葬于昭陵。